MARC

 008250224s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
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■020    ▼a9798382607801
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31139557
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aVargas,  Alex.
■24510▼aNeutrophilic  Immune  Response  Against  Pseudomonas  aeruginosa  and  Staphylococcus  aureus  Skin  Wound  Infections.
■260    ▼a[S.l.]▼bUniversity  of  California,  Davis.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a130  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Simon,  Scott.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Davis,  2024.
■520    ▼aAntibiotic  resistant  skin  infections  are  an  emerging  threat  to  public  health.  This  is  driven  by  the  ubiquitous  nature  of  bacteria,  their  ability  to  thrive  in  hostile  environments,  and  their  molecular  machinery  that  allows  them  to  quickly  develop  mechanismsto  render  antibiotics  ineffective.  As  a  result,  there  is  an  urgent  need  to  develop  therapeutic  approaches  to  treat  bacterial  infections  without  relying  on  antibiotics.  Instead,  there  should  be  an  emphasis  on  emerging  treatments  that  rapidly  and  directly  enhance  immunity  against  pathogenic  infections.  Polymorphonuclear  leukocytes  (PMN)  are  the  most  abundant  and  important  effector  cells  of  the  innate  immune  system  and  should  be  a  primary  target  for  strategies  aimed  at  enhancing  innate  immunity.  Three  PMN-centered  approaches  are  presented  in  this  dissertation.  The  first  one  revolves  around  the  development  and  testing  of  a  designed  host  defense  peptide  (dHDP)  that  acts  synergistically  with  PMN  to  tackle  multi-drug  resistant  S.  aureus  infection  in  diabetic  mouse  wounds.  The  second  approach  involves  optimizing  PMN  production  and  their  antibacterial  capacity  in  vitro  with  the  objective  of  subsequently  transferring  these  cells  directly  into  a  site  of  infection  to  enhance  pathogen  clearance.  The  third  strategy  aims  at  investigating  signaling  pathways  that  govern  PMN  functions  against  S.  aureus  and  P.  aeruginosa,  with  an  emphasis  on  Toll-like  receptor  signaling  and  activation  of  the  inflammasome.Two  pathogens  of  clinical  interest  are  Methicillin-Resistant  Staphylococcus  aureus  (MRSA)  and  Multi-Drug  Resistant  Pseudomonas  aeruginosa  (MDRPA).  These  are  common  sources  of  hospital  and  community-acquired  skin  infections  in  immunocompromised  patients,  including  the  elderly  and  people  with  diabetes.  S.  aureus  is  a  gram-positive  bacterium  capable  of  forming  biofilm  and  secreting  virulence  factors  that  can  limit  the  ability  of  PMN  to  be  recruited  into  sites  of  infection.  As  a  result,  therapeutic  strategies  should  amplify  PMN  quantity  and  antibacterial  functions.  Studies  presented  in  Chapter  3  demonstrate  that  the  dHDP  RP557  can  enhance  PMN  antibacterial  functions  in  vitro,  suppress  S.  aureus  proliferation,  and  enhance  wound  healing.  The  studies  presented  in  Chapter  4  demonstrate  that  PMN  production  and  antibacterial  capacity  can  be  enhanced  through  encapsulation  of  HSPCs  in  a  3D  bone-marrow-like  environment.  These  studies  are  inspired  by  previous  publications  demonstrating  that  local  granulopoiesis  driven  by  HSPC  recruitment  into  an  infected  wound  is  part  of  the  immune  response  against  S.  aureus,  and  that  adoptive  transfer  of  PMN  generated  in  vitro  from  HSPC  cultures  can  enhance  bacterial  clearance  and  survival  of  immunodeficient  mice.  This  response  against  S.  aureus  involves  TLR2/MyD88  signaling  and  IL-1β  production  via  activation  of  the  inflammasome.  However,  the  source  of  IL-1β  during  this  process,  the  nature  of  its  effects  (paracrine  or  autocrine  to  HSPC),  and  whether  activation  of  other  TLRs  elicits  similar  IL-1β-dependent  local  granulopoiesis,  remains  elusive.  Consequently,  the  studies  presented  in  Chapter  5  demonstrate  the  early  MyD88  activation  is  required  to  contain  P.  aeruginosa  in  wounded  skin.  In  the  absence  of  MyD88,  P.  aeruginosa  proliferates  and  disseminates  from  the  infected  wound  much  faster  than  S.  aureus.  Compared  to  wild-type  mice,  this  phenotype  correlates  with  lower  levels  of  IL-1β  in  wounds  of  MyD88-/-  mice,  as  well  as  impaired  PMN  movement,  and  their  ability  to  undergo  pyroptosis  and  NETosis.  Thus,  suggesting  that  MyD88  is  essential  for  survival  against  P.  aeruginosa  by  regulating  PMN  antibacterial  functions  via  IL-1β  signaling.  Combined,  these  studies  point  to  the  development  of  antibacterial  strategies  that  target  these  key  adaptors  to  amplify  the  immune  response  to  infection.
■590    ▼aSchool  code:  0029.
■650  4▼aBioengineering.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aBiomedical  engineering.
■653    ▼aMyeloid  Differentiation  Primary  Response  88
■653    ▼aNETosis
■653    ▼aPolymorphonuclear  leukocytes
■653    ▼aPseudomonas  aeruginosa
■653    ▼aPyroptosis
■653    ▼aStaphylococcus  aureus
■690    ▼a0202
■690    ▼a0982
■690    ▼a0541
■71020▼aUniversity  of  California,  Davis▼bBiomedical  Engineering.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0029
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160547▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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