MARC

 008250224s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
■001000017160757
■00520250211151112
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382321677
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31144447
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aReeves,  Benjamin  C.
■24510▼aInfectious  and  Hemorrhagic  Hydrocephalus  Share  Molecular  Mechanism  Sensitive  to  Immune  Modulation.
■260    ▼a[S.l.]▼bYale  University.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a96  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-11,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Diluna,  Michael  L.
■5021  ▼aThesis  (M.D.)--Yale  University,  2024.
■520    ▼aHydrocephalus,  characterized  by  a  pathologic  dilation  of  the  brain's  cerebrospinal  fluid  (CSF)-filled  ventricles,  may  either  be  primary  or  acquired.  Acquired  hydrocephalus,  most  often  caused  by  ventricular  infection  or  hemorrhage,  is  currently  treated  by  surgical  CSF  diversion  with  either  a  shunt  or  endoscopic  third  ventriculostomy  -  two  procedures  plagued  by  high  failure  and  complication  rates.  The  lack  of  pharmaceutical  treatments  is  in  part  due  to  the  obscure  pathophysiology  of  the  disease.  We  created  novel  rat  models  of  post-infectious  (PIH)  and  post-hemorrhagic  hydrocephalus  (PHH)  and  conducted  a  systems-level,  multi-omics  investigation  of  these  animals  to  outline  the  cellular,  molecular,  and  physiologic  pathology  of  PIH  and  PHH,  with  the  ultimate  goal  being  to  discover  an  effective  pharmacological  intervention.SPAK  and  toll  like  receptor  4  (TLR4)  knockout  (KO)  rats  were  generated  using  Crispr/CAS9  genome  editing.  A  catheter  was  implanted  into  the  lateral  ventricles  of  adult  male  rats;  E.  coli+/-LPS,  LPS,  autologous  blood,  or  artificial  CSF  (aCSF)  was  administered  over  48-72h.  Ventricular  size  was  determined  either  by  volumetric  analysis  of  serial  images  or  MRI,  and  CSF  secretion  was  measured  by  catheter  placement  into  the  lateral  ventricle.  Choroid  plexus  (ChP)  was  harvested  for  immunohistochemistry  (IHC),  quantitative  polymerase  chain  reaction  (qPCR)  analysis,  flow  cytometry,  genomic/proteomic  examination,  and  single-cell  RNA  sequencing  (scRNAseq).  Additional  proteins  of  interest  were  identified  through  liquid  chromatography/dual  mass  spectroscopy  (LC-MS/MS)  analysis  of  purified  protein  complexes  from  digested  ChP  tissue;  candidates  were  validated  by  WB/IHC.  CSF  cytokine  analysis  was  performed  by  Eve  Technologies.Intracerebroventricular  (ICV)  hemorrhage  or  infection  with  E.  coli+LPS  or  LPS  alone  triggers  a  TLR4-dependent  immune  response  at  the  ChP-CSF  interface.  The  resulting  CSF  pro-inflammatory  "cytokine  storm",  elicited  from  peripherally-derived  and  border-associated  ChP  macrophages,  caused  an  increase  in  CSF  production  from  the  ChP  epithelium  via  phospho-activation  of  the  tumor  necrosis  factor  (TNF)  receptor-associated  kinase  SPAK,  which  acts  as  regulatory  scaffold  for  a  multi-ion  transporter  protein  complex  comprised  of  the  NKCC1,  the  alpha-1  subunit  of  the  Na/K  ATPase,  KCNJ13,  CLIC6,  WNK1,  and  AQP1.  Genetic  KO  of  TLR4  or  SPAK  in  rats,  as  well  as  pharmacological  immunosuppression  with  rapamycin,  prevents  PIH  and  PHH  by  antagonizing  the  ChP  inflammation  that  causes  SPAK-dependent  CSF  hypersecretion.These  results  expand  our  understanding  of  ChP  immune-epithelial  cell  crosstalk  and  reframe  PIH  and  PHH,  which  are  historically  known  as  diseases  of  impaired  CSF  flow  through  the  ventricular  system,  as  related  neuroinflammatory  disorders  sensitive  to  immunomodulation.  Such  findings  may  reduce  the  need  for  invasive,  surgical  CSF  diversion  procedures.
■590    ▼aSchool  code:  0265.
■650  4▼aMedicine.
■650  4▼aHealth  sciences.
■650  4▼aNeurosciences.
■653    ▼aHydrocephalus
■653    ▼aPost-hemorrhagic  hydrocephalus
■653    ▼aImmune  modulation
■653    ▼aPharmacological  intervention
■653    ▼aChoroid  plexus
■690    ▼a0564
■690    ▼a0566
■690    ▼a0317
■71020▼aYale  University▼bYale  School  of  Medicine.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-11B.
■790    ▼a0265
■791    ▼aM.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17160757▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서