MARC

 008250224s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
■001000017162303
■00520250211151957
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798383595411
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31329223
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aJones,  Chelsea  Rae.
■24510▼aDesign  and  Development  of  Isobactins:  Prodrugs  of  Teixobactin  and  Teixobactin  Derivatives.
■260    ▼a[S.l.]▼bUniversity  of  California,  Irvine.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a207  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-02,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Nowick,  James  S.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Irvine,  2024.
■520    ▼aIn  my  thesis  I  aim  to  develop  novel  antibiotics  in  the  fight  against  Gram-positive  bacteria.  In  Chapter  1,  I  summarize  the  outlook  of  antibiotic  resistance  and  how  a  new  antibiotic,  teixobactin,  serves  as  a  promising  antibiotic  candidate  for  drug  development.  I  provide  a  summary  on  the  mechanism  of  action  of  teixobactin,  structure-activity  relationship  studies  of  teixobactin,  and  the  limitations  of  teixobactin  as  an  antibiotic  drug  candidate.  In  the  last  section  of  Chapter  1,  I  review  isoacyl  motifs  and  their  use  in  the  development  of  prodrugs  and  in  the  synthesis  of  aggregation-prone  peptide  sequences.In  Chapter  2,  I  introduce  my  work  in  the  design  and  development  of  O-acyl  isopeptide  prodrugs  of  teixobactin  analogues,  which  we  have  termed  isobactins,  to  overcome  the  limitations  of  teixobactin.  The  antibiotic  teixobactin  is  a  promising  drug  candidate  against  drug-resistance  pathogens,  such  as  MRSA  and  VRE,  but  forms  insoluble  gels  that  may  limit  intravenous  administration.  O-Acyl  isopeptide  prodrug  analogues  of  teixobactin  circumvent  the  problem  of  gel  formation  while  retaining  antibiotic  activity.  The  teixobactin  prodrug  analogues  contain  ester  linkages  between  Ile6  and  Ser7,  Ile2  and  Ser3,  or  between  both  Ile6  and  Ser7  and  Ile2  and  Ser3.  Upon  exposure  to  physiological  pH,  the  prodrug  analogues  undergo  clean  conversion  to  the  corresponding  amides,  with  half-lives  between  13  and  115  min.  Prodrug  analogues  containing  lysine,  arginine,  or  leucine  at  position  10  exhibit  good  antibiotic  activity  against  a  variety  of  Gram-positive  bacteria  while  exhibiting  little  or  no  cytotoxicity  or  hemolytic  activity.  Because  O-acyl  isopeptide  prodrug  analogues  of  teixobactin  exhibit  clean  conversion  to  the  corresponding  teixobactin  analogues  with  a  reduced  propensity  to  form  gels,  it  is  anticipated  that  teixobactin  prodrugs  will  be  superior  to  teixobactin  as  drug  candidates.  In  Chapter  3,  I  present  my  work  in  the  investigation  of  additional  isobactin  analogues  of  teixobactin.  I  present  nine  new  isobactin  analogues  that  exhibit  a  reduced  propensity  to  form  gels  in  aqueous  conditions  while  maintaining  potent  antibiotic  activity  against  MRSA,  VRE,  and  other  Gram-positive  bacteria.  These  isobactin  analogues  contain  commercially  available  amino  acid  residues  at  position  10,  replacing  the  synthetically  challenging  L-allo-enduracididine  residue  that  is  present  in  teixobactin.  The  isobactins  undergo  clean  conversion  to  their  corresponding  teixobactin  analogues  at  physiological  pH  and  exhibit  little  to  no  hemolytic  activity  or  cytotoxicity.  Because  isobactin  analogues  exhibit  enhanced  solubility,  delayed  gel  formation,  and  are  more  synthetically  accessible,  it  is  anticipated  that  isobactin  prodrug  analogues  may  be  superior  drug  candidates  to  teixobactin.In  Chapter  4,  I  describe  my  efforts  towards  the  synthesis  of  natural  teixobactin  and  isobactins  A,  B,  and  C.  The  previous  two  chapters  highlight  the  design  of  prodrugs  of  teixobactin  analogues,  which  replace  the  synthetically  challenging  L-allo-enduracididine  residue  at  position  10  with  commercially  available  amino  acids.  Therefore,  to  obtain  natural  teixobactin  and  the  prodrugs  of  teixobactin,  isobactins  A,  B,  and  C,  the  native  L-allo-enduracididine  residue  must  be  introduced.  Chapter  4  describes  the  efforts  in  the  synthesis  of  L-allo-enduracididine  and  the  synthesis  of  natural  teixobactin  and  isobactins  A,  B,  and  C.  This  chapter  serves  as  the  groundwork  for  future  graduate  students  that  may  work  on  the  synthesis  of  these  isobactins.
■590    ▼aSchool  code:  0030.
■650  4▼aChemistry.
■650  4▼aBiochemistry.
■650  4▼aOrganic  chemistry.
■653    ▼aPeptide
■653    ▼aProdrug
■653    ▼aTeixobactin
■653    ▼aIsobactins
■690    ▼a0485
■690    ▼a0487
■690    ▼a0490
■71020▼aUniversity  of  California,  Irvine▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-02B.
■790    ▼a0030
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17162303▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서