MARC

 008250224s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
■001000017165046
■00520250211153117
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798346568339
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31710847
■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordbn615xh0212
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a571.6
■1001  ▼aPowers,  Alexander.
■24510▼aComputational  Tools  for  Structure-Guided  Drug  Discovery.
■260    ▼a[S.l.]▼bStanford  University.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a148  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Dror,  Ron.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2024.
■520    ▼aMost  drugs  function  by  binding  to  proteins  and  modulating  their  function.  Computational  methods  that  model  the  atomic  interactions  between  drug  molecules  and  proteins  promise  to  greatly  accelerate  drug  discovery.  This  work  discusses  the  application  and  development  of  several  computational  methods,  involving  molecular  simulations  and  machine  learning,  for  understanding  and  designing  novel  therapeutics.First,  we  apply  atomic-level  simulations  to  investigate  mechanisms  that  contribute  to  drug  selectivity  and  avoid  undesired  side-effects.  We  reveal  the  structural  basis  for  the  selectivity  of  a  long-studied  Schizophrenia  drug  between  structurally  similar  muscarinic  acetylcholine  receptors.  We  validate  this  mechanism  experimentally  through  mutagenesis  and  use  it  to  design  molecules  with  altered  selectivity  profiles.Second,  we  develop  a  series  of  methods  that  use  machine  learning  to  assist  in  structure-guided  drug  design.  Using  the  three-dimensional  structure  of  a  target  protein,  these  methods  aim  to  generate  novel  and  diverse  drug-like  molecules  that  bind  to  the  target.  We  compare  several  approaches,  including  a  fragment-based  approach  specifically  designed  to  incorporate  chemical  intuition.Third,  we  investigate  new  molecular  mechanisms  by  which  drug  molecules  can  modulate  the  signaling  of  G-protein  coupled  receptors.  Using  atomic-level  simulations,  we  found  that  certain  ligands  can  trigger  activation  of  free  fatty  acid  receptor  1  by  directly  rearranging  an  intracellular  loop  that  interacts  with  G-proteins.  We  further  supported  this  non-canonical  mechanism  through  targeted  mutagenesis;  specific  mutations  which  disrupt  interactions  with  the  intracellular  loop  convert  these  agonists  into  inverse  agonists  in  in  vitroexperiments.This  work  highlights  how  computational  tools,  combined  with  complementary  experimental  methods,  can  accelerating  drug  discovery  by  elucidating  molecular  mechanisms  as  well  as  directly  facilitating  structure-guided  drug  design.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aSignal  transduction.
■650  4▼aMutation.
■650  4▼aCarbon.
■650  4▼aBinding  sites.
■650  4▼aMedical  research.
■650  4▼aDrug  development.
■650  4▼aBiology.
■650  4▼aMedicine.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■690    ▼a0306
■690    ▼a0564
■690    ▼a0572
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-05B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17165046▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서