MARC

 008250224s2024        us  ||||||||||||||c||eng  d
■001000017161660
■00520250211151427
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798382776224
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31294864
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aNavarro,  Adrija  June.▼0(orcid)0000-0003-0228-4978
■24510▼aThe  Glycosyltransferase  Alpha-1,3-Mannosyltransferase  (ALG3)  Is  an  AKT  Substrate  that  Regulates  Protein  N-Glycosylation  in  Breast  Cancer  Cells.
■260    ▼a[S.l.]▼bHarvard  University.  ▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a198  p.
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Toker,  Alex.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Harvard  University,  2024.
■520    ▼aThe  PI3K/AKT  signaling  pathway  is  frequently  dysregulated  in  cancer  and  controls  critical  cellular  processes  such  as  survival,  proliferation,  metabolism  and  growth.  Additionally,  protein  glycosylation  is  essential  for  proper  protein  folding  and  is  also  frequently  deregulated  in  cancer.  Cancer  cells  require  increased  protein  folding  capacity  to  sustain  high  proliferation  rates.  The  glycosyltransferase  alpha-1,3-  mannosyltransferase  (ALG3)  catalyzes  the  addition  of  mannose  units  to  an  N-glycan  precursor  during  glycan  biosynthesis.  ALG3  is  a  rate-limiting  enzyme  during  glycan  biosynthesis  in  the  endoplasmic  reticulum.Using  in  vitro  approaches  and  cell-based  assays,  we  discovered  that  in  breast  cancer  cells  ALG3  functions  downstream  of  the  PI3K  pathway,  and  is  directly  phosphorylated  by  AKT  at  Ser11/Ser13.  This  represents  a  direct  link  between  PI3K/AKT  oncogenic  signaling  and  protein  glycosylation.  Additionally,  we  found  that  the  ALG3  gene  resides  proximal  to  the  PIK3CA  gene  in  the  3q26  amplicon.  Consequently,  PIK3CA  and  ALG3  are  co-amplified  in  both  lung,  breast  and  ovarian  carcinomas.  Using  cell-based  assays,  we  found  that  depletion  of  ALG3  leads  to  improper  glycan  formation,  induces  ER  stress  and  reduces  proliferation  of  breast  cancer  cells.  We  further  used  lectin  staining  approaches  to  reveal  the  functional  consequence  of  PI3K/AKT-mediated  regulation  of  ALG3  function,  including  the  proper  folding  and  surface  expression  of  receptor  tyrosine  kinases.The  studies  outlined  in  this  thesis  support  a  model  in  which  in  normal  cell  physiology,  growth  factor  stimulation  of  the  PI3K/AKT  pathway  leads  to  phosphorylation  of  ALG3  at  Ser11/Ser13  to  facilitate  the  rate  of  protein  N-glycosylation.  Similarly,  we  further  propose  a  model  in  which  the  demands  of  a  rapidly  proliferating  cancer  cell  are  in  part  mediated  by  increased  proper  protein  folding  facilitated  by  ALG3  regulation  by  hyperactive  PI3K/AKT.  Consequently,  depletion  of  ALG3  leads  to  improper  glycan  formation,  proteins  misfolding  and  induction  of  ER  stress  and  the  unfolded  protein  response.  Collectively, these  findings  advance  our  understanding  of  the  regulation  of  N-glycosylation  by  oncogene-driven  signaling  and  its  role  in  cancer  progression,  and  in  turn  pave  the  way  for  exploring  future  combination  strategies  targeting  PI3K/AKT  and  protein  glycosylation.
■590    ▼aSchool  code:  0084.
■650  4▼aCellular  biology.
■650  4▼aBiology.
■650  4▼aBiochemistry.
■650  4▼aOncology.
■653    ▼aAlpha-1,3-  mannosyltransferase
■653    ▼aCancer
■653    ▼aGlycosylation
■653    ▼aPhosphorylation
■653    ▼aOncogenic  signaling
■690    ▼a0379
■690    ▼a0306
■690    ▼a0487
■690    ▼a0992
■71020▼aHarvard  University▼bMedical  Sciences.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-12B.
■790    ▼a0084
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17161660▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서