MARC

 008240221s2023        ulk                      00        kor
■001000016934749
■00520240214101649
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380391993
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30634038
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aZhou,  Andrew.
■24510▼aProtein  Transport  and  Signaling  Deficits  at  the  Blood-Brain  Barrier  in  Preclinical  Models  of  Alzheimer's  Disease  and  Metabolic  Syndrome▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]▼bUniversity  of  Minnesota.  ▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a1  online  resource(197  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Kandimalla,  Karunya  K.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2023.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aSeveral  major  risk  factors  have  emerged  for  Alzheimer's  disease  (AD),  including  advanced  age  and  metabolic  syndromes  like  cardiovascular  disease  (CVD)  and  type  2  diabetes  mellitus  (T2DM).  Blood-brain  barrier  (BBB)  dysfunction  is  a  shared  feature  among  these  disorders  and  precedes  the  emergence  of  histopathological  hallmarks  and  cognitive  decline  in  AD  patients.  Endogenous  proteins  like  apolipoprotein  A-I  (ApoA-I),  insulin,  and  amyloid-β  (Aβ)  peptides  are  heavily  implicated  in  AD,  and  play  key  roles  in  CVD,  T2DM  and  cerebral  amyloid  angiopathy,  respectively.  However,  the  mechanisms  governing  the  BBB  transport  and  function  of  these  key  proteins  are  poorly  understood.  Further,  it  is  unclear  how  these  mechanisms  are  altered  by  major  AD  risk  factors.My  thesis  seeks  to  identify  key  mechanisms  governing  the  transport  and  function  of  ApoA-I,  insulin  and  Aβ  peptides  at  the  BBB,  under  healthy  conditions  and  in  the  presence  of  various  AD  risk  factors  that  are  associated  with  peripheral  insulin  resistance.  This  involved  pharmacokinetic  experiments  using  125I  radiolabeled  proteins  in  rodent  models  representing  various  AD  risk  factors,  alongside  in  vitro  transport  and  signaling  studies  performed  using  an  in  vitro  BBB  cell  model.  Findings  from  Chp.  2  showed  that  the  BBB  plays  a  major  role  in  ApoA-I  brain  delivery  in  rats,  refuting  a  recent  claim  that  blood-CSF  barrier  is  the  major  portal  for  ApoA-I  brain  delivery.  Findings  from  Chp.  3  showed  that  aging  is  associated  with  reduced  insulin  brain  delivery  and  increased  brain  Aβ  accumulation,  which  is  expected  to  contribute  to  AD  progression.  Findings  from  Chp.  4  showed  that  insulin  brain  delivery  is  reduced  in  T2DM  or  AD  mouse  models  compared  to  the  healthy  controls,  with  the  lowest  insulin  brain  delivery  observed  in  mice  that  manifest.  Further,  these  reductions  in  brain  insulin  delivery  were  associated  with  deficits  in  insulin  signaling  pathways  at  the  BBB,  based  on  western  blots  performed  on  brain  microvessels  harvested  from  the  different  mouse  models.Findings  from  Chp.  5  provided  a  functional  validation  of  the  importance  of  insulin  signaling  pathways  in  regulating  insulin  and  Aβ  peptide  transport  at  the  BBB.  In  healthy  mice,  treatment  with  an  insulin  signaling  inhibitor  reduced  brain  insulin  delivery  and  increased  brain  Aβ  accumulation,  recapitulating  the  trends  observed  in  the  mouse  models  of  AD  risk  factors.  This  was  supported  by  in  vitro  studies  performed  in  BBB  cell  monolayers.  Further,  insulin  uptake  was  reduced  upon  direct  inhibition  of  the  insulin  receptor,  but  not  by  inhibition  of  either  or  both  downstream  signaling  arms,  specifically  the  PI3K/AKT  and  MAPK/ERK  pathways.  Additionally,  the  inhibitory  effects  of  Aβ  peptides  on  insulin  uptake  in  the  BBB  cell  monolayers  were  characterized.Finally,  the  mechanisms  of  action  of  two  different  potential  approaches  for  reducing  brain  Aβ  levels  as  a  treatment  for  AD  were  explored.  Findings  from  Chp.  6  showed  the  ApoA-I  mimetic  peptide  4F  has  substantially  greater  brain  permeability  compared  to  full-length  ApoA-I  in  healthy  mice.  The  4F  was  further  shown  to  beneficially  modulate  the  transport  of  Aβ40  and  Aβ42  peptides  in  healthy  mice,  which  was  confirmed  using  an  in  vitro  BBB  cell  model.  Findings  from  Chp.  7  showed  that  systemic  treatment  with  an  anti-Aβ  monoclonal  antibody  led  to  sequestration  of  plasma  Aβ  and  reduced  brain  Aβ  accumulation  in  healthy  mice.  This  offers  mechanistic  insight  into  the  previously  established  "sink  effect"  of  Aβ  immunotherapies  on  brain  Aβ  clearance.Together,  these  findings  provide  novel  mechanistic  insights  into  how  AD  risk  factors  contribute  to  BBB  dysfunction,  and  how  therapeutic  agents  like  ApoA-I  mimetic  peptides  and  Aβ  immunotherapies  could  potentially  be  used  to  restore  BBB  function.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aPharmaceutical  sciences.
■650  4▼aNeurosciences.
■650  4▼aEpidemiology.
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aCardiovascular  disease
■653    ▼aBlood-brain  barrier
■653    ▼aDiabetes
■653    ▼aMetabolic  syndromes
■690    ▼a0572
■690    ▼a0317
■690    ▼a0766
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bPharmaceutics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03B.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16934749▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서