MARC

 008240221s2022        ulk                      00        kor
■001000016933802
■00520240214101338
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798380320559
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI30561736
■035    ▼a(MiAaPQ)STANFORDgd978qk4866
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a575
■1001  ▼aDhanasekaran,  Renumathy.
■24510▼aMyc  Choreographs  the  Crosstalk  Between  Tumor  Cells  and  Macrophages  to  Drive  Immune  Evasion  in  Cancer▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]▼bStanford  University.  ▼c2022
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2022
■300    ▼a1  online  resource(212  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  85-03,  Section:  A.
■500    ▼aAdvisor:  Felsher,  Dean;Wang,  Kevin;Oro,  Anthony.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2022.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aThe  MYC  oncogene  is  one  of  the  most  commonly  activated  oncogenes  in  human  cancer  [1].  Hepatocellular  carcinoma  (HCC),  an  aggressive  malignancy  with  prognosis,  shows  MYC  activation  in  up  to  70%  of  patients  [1].  The  coordinated  effects  of  MYC  on  a  multitude  of  cellular  processes  results  in  enforcement  of  the  hallmarks  of  cancer.  While  the  role  of  MYC  in  regulating  cancer  cell  autonomous  functions  like  cell  growth,  proliferation  and  metabolic  dysfunction  are  well  characterized  [2-4],  the  mechanisms  by  which  MYC  modulates  the  host  immune  response  are  not  fully  understood.  Macrophages  are  immune  cells  part  of  the  mononuclear  phagocyte  innate  immune  system  which  play  a  crucial  role  in  tumor  progression  and  metastasis  [5,6].  They  are  one  of  the  largest  immune  populations  infiltrating  tumors  and  have  a  strong  prognostic  and  therapeutic  role  [7].  This  dissertation  focuses  on  the  mechanistic  and  therapeutic  role  of  the  MYC  oncogene  in  regulating  the  crosstalk  between  liver  cancer  cells  and  macrophages.Chapter  1  of  this  dissertation  provides  a  broad  overview  of  the  role  of  the  MYC  oncogene  in  enabling  the  cancer  cells  to  evade  host  immune  surveillance.  I  describe  the  major  MYC  genetic  aberrations  and  alternate  mechanisms  by  which  the  MYC-related  pathways  are  activated  in  most  cancers.  I  summarize  recent  studies  which  demonstrate  how  MYC  signaling  enables  tumor  cells  to  dysregulate  their  microenvironment  and  reprogram  the  host  immune  response.  I  discuss  how  MYC  pathways  not  only  dictate  cancer  cell  pathophysiology  but  also  suppress  the  host  immune  response  against  that  cancer  by  promoting  exclusion  of  surveilling  lymphocytes,  regulating  the  expression  of  immune  checkpoints  and  reprogramming  innate  immune  cells.Currently,  there  are  very  limited  therapeutic  options  for  the  management  of  liver  cancer  [8].  While  MYC  is  a  prominent  therapeutic  target  in  HCC,  it  is  generally  considered  undruggable.  In  chapter  2  I  present  data  which  establishes  the  therapeutic  role  of  MYC  in  liver  cancer.  Antisense  oligonucleotides  (ASOs)  were  used  to  target  and  reduce  the  expression  of  MYC  to  impede  tumor  progression  and  phenotypically  elicits  oncogene  addiction  in  the  transgenic  mouse  models  of  MYC-driven  primary  hepatocellular  carcinoma  (HCC).  I  show  that  the  ASOs  effectively  depleted  MYC  mRNA  and  protein  expression  without  significant  toxicity.  Treatment  with  MYC  ASO  in  vivo,  but  not  with  a  control  ASO,  decreased  proliferation,  induced  apoptosis,  increased  senescence,  and  remodeled  the  tumor  microenvironment  by  recruitment  of  CD4+  T  cells.  I  further  demonstrate  that  MYC  ASO  inhibits  the  growth  of  human  liver  cancer  xenografts  in  vivo.  Thus,  our  results  illustrate  the  feasibility  of  therapeutically  targeting  MYC  in  liver  cancer.Metastasis  is  a  major  cause  of  mortality  in  cancer.  In  chapter  3  I  demonstrate  how  MYC  cooperates  with  the  transcription  factor  Twist1  to  promote  metastasis  in  liver  cancer.  We  generated  an  autochthonous  transgenic  mouse  model  whereby  conditional  expression  of  MYC  and  Twist1  enables  hepatocellular  carcinoma  (HCC)  to  metastasize  in  90%  of  mice.  We  show  that  MYC  and  Twist1  cooperate  to  elicit  a  transcriptional  program  associated  with  the  expression  of  a  cytokinome  that  leads  to  the  recruitment  and  polarization  of  tumorassociated  macrophages  (TAM).  Systemic  treatment  with  CCL2  and  IL13  induced  MYCHCCs  to  metastasize;  whereas,  blockade  of  CCL2  and  IL13  abrogated  MYC/Twist1-HCC  metastasis.  Further,  I  show  that  MYC  and  TWIST1  in  33  human  cancers  (n=9502)  predicts  poor  survival,  CCL2/IL13  expression  and  TAM  infiltration.  Finally,  I  conducted  a  prospective  clinical  study  to  confirm  that  plasma  levels  of  CCL2  and  IL13  predicted  invasive  liver  tumors.  We  conclude  that  MYC  and  TWIST1  cooperate  to  elicit  crosstalk  between  cancer  cells  and  macrophages  to  drive  metastasis.The  role  of  MYC  and  macrophages  in  determining  response  to  immune  checkpoint  therapy  is  not  fully  appreciated.  In  chapter  4,  I  show  MYC  oncogene  induces  a  Th2-like  immune  profile,  with  reduced  CD8  T  cell  infiltration,  activates  immune  checkpoint  expression,  and  predicts  responsiveness  to  immune  checkpoint  inhibition  in  human  HCC.  I  confirm  experimentally  that  MYC-driven  tumors  suppress  pro-inflammatory  antigen-presenting  macrophages  with  increased  CD40  and  MHCII  expression,  which  in  turn  impedes  T  cell  response.  Further,  I  demonstrate  that  the  MYC-driven  suppression  of  macrophages  can  be  reversed  by  combined  but  not  individual  blockades  of  PDL1  and  CTLA4.  Moreover,  depletion  of  macrophages  abrogated  the  anti-neoplastic  effects  of  PDL1  and  CTLA4  blockade.  Hence,  I  establish  that  MYC  is  a  predictor  of  responsiveness  to  immunotherapy  through  suppression  of  pro-inflammatory  macrophages,  and  this  immune  evasion  can  be  overcome  by  combined  PDL1  and  CTLA4  blockade.MYC  inactivation  leads  to  reversible  tumor  dormancy  in  liver  cancer  [9].  The  immunogenic  mechanisms  governing  MYC-induced  tumor  dormancy  are  illustrated  in  chapter  5.  Using  transgenic  mouse  models  of  MYC  driven  liver  cancer  and  human  HCC  therapy-resistant  dormancy,  I  establish  that  the  TGFβ  pathway  is  activated  in  quiescent  cancer  stem  cell-like  dormant  tumor  cells.  Single  cell  RNA  sequencing  and  multiplex  immunofluorescence  demonstrate  that  immunosuppressive  PDL1  expressing  macrophages  engulf  the  dormant  tumor  cells  in  the  perivascular  niche  and  secrete  TGFβ1  thus  enabling  their  survival.  Lastly,  I  confirm  that  inhibition  of  both  TGFβ  and  PDL1  pathways  is  required  to  eliminate  dormant  tumor  cells  and  prevent  cancer  recurrence.  I  show  the  translational  relevance  of  these  findings  using  human  samples  therapy-resistant  HCC.  Thus,  I  have  identified  a  novel,  therapeutically  vulnerable,  mechanism  governing  macrophage-mediated  dormancy  in  MYC-driven  cancers.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aCells.
■650  4▼aGene  expression.
■650  4▼aKidney  cancer.
■650  4▼aMedical  prognosis.
■650  4▼aMetastasis.
■650  4▼aToxicity.
■650  4▼aLung  cancer.
■650  4▼aAddictions.
■650  4▼aCytokines.
■650  4▼aMedical  research.
■650  4▼aLymphocytes.
■650  4▼aGenomes.
■650  4▼aEpigenetics.
■650  4▼aLiver  cancer.
■650  4▼aGene  amplification.
■650  4▼aTumors.
■650  4▼aAngiogenesis.
■650  4▼aTranscription  factors.
■650  4▼aBioinformatics.
■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aImmunology.
■650  4▼aMedicine.
■650  4▼aOncology.
■650  4▼aToxicology.
■690    ▼a0715
■690    ▼a0369
■690    ▼a0982
■690    ▼a0454
■690    ▼a0564
■690    ▼a0992
■690    ▼a0383
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g85-03A.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2022
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16933802▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서