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■035    ▼a(MiAaPQ)STANFORDzd828ty8201
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a300
■1001  ▼aPaskov,  Kelley  Marie.
■24510▼aUsing  Family  Sequencing  Data  to  Understand  Sequencing  Errors,  Meiotic  Crossovers,  and  Disease  Risk▼h[electronic  resource]
■260    ▼a[S.l.]▼bStanford  University.  ▼c2022
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2022
■300    ▼a1  online  resource(87  p.)
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  84-12,  Section:  A.
■500    ▼aAdvisor:  Hastie,  Trevor;Sabatti,  Chiara;Wall,  Dennis.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2022.
■506    ▼aThis  item  must  not  be  sold  to  any  third  party  vendors.
■520    ▼aDespite  widespread  sequencing  efforts,  the  genetic  etiologies  of  many  complex  diseases  remain  poorly  understood.  One  explanation  is  that  the  recent  explosive  population  growth  of  humans  has  dramatically  increased  the  impact  of  rare  variation  on  complex  traits.  These  variants  are  unlikely  to  be  in  strong  linkage  disequilibrium  with  their  neighbors,  and  thus  are  invisible  to  association-based  approaches.  In  this  work,  we  show  that  family-based  linkage  methods,  when  adapted  to  handle  the  large  sample  sizes  and  dense  marker  sets  that  are  now  available,  provide  an  opportunity  to  find  and  understand  these  otherwise  hidden  variants.  Linkage  methods  do  not  rely  on  linkage  disequilibrium  in  a  population,  and  instead  exploit  genetic  inheritance  in  families  to  identify  risk  regions,  even  when  causal  variants  are  unobserved  and  are  not  in  linkage  disequilibrium  with  nearby  markers.  We  have  developed  a  series  of  methods  that  use  large  cohorts  of  family-based  sequencing  datasets  to  better  understand  sequencing  error  rates,  meiotic  crossovers,  and  disease  risk.  First,  we  show  that  familial  relationships  can  be  leveraged  to  estimate  sample-level  estimates  of  sequencing  error  rates.  These  error  rates  can  be  used  to  evaluate  variant  calling  pipelines  and  to  compare  their  error  rates  in  different  genomic  contexts.  Next,  we  develop  a  hidden  Markov  model  that  identifies  meiotic  crossovers,  shared  genetic  material  between  siblings,  and  inherited  deletions  in  families.  Our  algorithm  is  specifically  designed  to  handle  the  complexity  of  whole-genome  sequencing  data  and  is  able  to  uncover  meiotic  crossovers  with  10x  better  resolution  than  existing  microarray-based  methods.  Finally,  because  our  algorithm  produces  nearly  complete  (  99%)  genome-wide  identity-by-descent  (IBD)  status  between  siblings,  we  develop  a  genome-wide  sibling-pair  linkage  test  which  leverages  sibling  IBD  to  identify  genomic  regions  harboring  risk  variants.  This  method  not  only  increases  detection  power  for  rare  risk  variants,  but  also  enables  the  use  of  microarrays  which  are  widely  and  affordably  available  in  the  consumer  market.  Applying  our  method  to  crowdsourced  autism  families  who  have  taken  Ancestry.com  DNA  tests,  we  identify  two  significant  autism  risk  regions  which  we  validate  with  a  separate  and  independent  microarray  dataset.  While  family-based  approaches  to  marker  detection  have  taken  a  back  seat  to  case-control  cohort-based  approaches  in  the  last  15  years  of  human  genetics,  here  we  show  how  returning  our  attention  to  families  provides  the  power  to  uncover  key  events  in  the  genome  that  cannot  be  detected  otherwise.  This  thesis  provides  a  framework  for  extending  family-based  linkage  analysis  into  the  era  of  next-generation  sequencing  in  order  to  increase  our  understanding  of  genetic  risk  factors  for  complex  diseases.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aParents  &  parenting.
■650  4▼aMaps.
■650  4▼aChromosomes.
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■650  4▼aFamilies  &  family  life.
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■650  4▼aGenetics.
■650  4▼aIndividual  &  family  studies.
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■690    ▼a0369
■690    ▼a0628
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g84-12A.
■773    ▼tDissertation  Abstract  International
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2022
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T16931973▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.
■980    ▼a202402▼f2024

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